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2017年08月

青霉素:崎岖的发明之路

来源:科普中国   作者:
  第一次世界大战期间,英国皇家陆军医疗队队长亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)在法国呆了一段时间。他发现,法国佛兰德斯战场产生的伤口都比较污秽,那些泥泞随着高速运行的武器一起切入到士兵的身体内,会使创伤的后果更加严重。那时候没有抗生素,只能用消毒水处理伤口,然而用大量消毒剂使劲冲刷伤口起到的副作用也不容忽视——消毒水杀死了伤口处的细菌,同时也杀死了人体自身的正常细胞。
  人们都希望能够找出一种能够特异性地杀死细菌的药剂,但这是一个人类未知的领域,谁也不知道谁将有幸成为新世界的开门人。一战后,弗莱明回到伦敦工作,开始专心致志地研究感染伤口最常见的病菌葡萄球菌,并试图找出杀死它们的方法。
  1928年9月,弗莱明结束了度假归来——在度假之前,他把所有细菌培养基一股脑堆在了实验室角落的长椅上。结果,他发现其中一个培养基不慎被霉菌污染了,霉菌周围一圈的葡萄球菌都被杀死了。当时的卫生条件不怎么样,培养基被污染这种情况其实很常见,大部分的研究员都会把异常的培养基丢掉,只有弗莱明下了一句很著名的评论:“这很有趣啊。”
  弗莱明那块被污染的培养基(网络图)
  工作中的弗莱明(网络图)
  弗莱明认为,霉菌分泌了一些可以杀死葡萄球菌的物质。于是他趁热打铁,小心翼翼地提取了培养基里的霉菌,将它们纯化培养起来,发现这些霉菌其实就是青霉菌(又名盘尼西林),它们的分泌物可以杀死导致人类生病的某些葡萄球菌。
  霉菌能够杀菌并不是稀罕事,这早在半个世纪以前,就被约翰·廷德尔(John Tyndall)描述过。1876年,在观察一块羊肉的腐烂过程时,廷德尔注意到上面生长的细菌能够被霉菌所杀死。廷德尔记录下了这种霉菌的名字——盘尼西林,并这样纪录道:“在霉菌厚且连贯的地方,细菌都死掉了,亦或是进入了休眠状态。”19世纪的其他一些科学家们,包括巴斯德、利斯特等人,都试图利用青霉菌来治疗感染的伤口,但由于操作难度太大,最后都放弃了。
  弗莱明决定从这里入手,找出青霉菌杀死葡萄球菌的秘密。他试着提纯这种杀菌物质(1929年,他将这种未知的物质命名为青霉素),但是没有成功:成品里含有太多的杂质,弗莱明非常清楚这种混合物绝对不能被草率地注射到人体内。屡战屡败的弗莱明最终放弃了青霉素的治疗价值。1929年,他发表了一篇名为《关于青霉菌的抗菌行为——特别参考它们在分离流行性感冒B病菌中的应用》的医学论文,作为他对于青霉菌研究的终结。在这篇文章里,他完全抛弃了要将青霉素作为药剂使用的主意,主要讲述了利用青霉菌分离流行性感冒B病菌的方法:因为青霉素可以杀死很多细菌,但不能伤害流行性感冒B病菌,所以只要在培养皿里滴入青霉菌,那么就可以得到纯化的流行性感冒B病菌,这对于研究流行性感冒B病菌的微生物学家来说可是个好消息。
  放弃了青霉素的弗莱明转向了对其他东西的研究。但是,出于微弱的希望,他依然在培养皿里培育着青霉菌,并偶尔谈及青霉素,坚信它可能会是人类的宝贵财富。
  一名叫做塞西尔·乔治·佩因(Cecil George Paine)的医生在学生时代曾经在弗莱明的报告中了解到青霉菌,他对此抱有巨大的兴趣,因此,当他参加工作后,他写信给弗莱明索要了一点青霉菌的样品。佩因给三个皮肤感染的患者使用了青霉菌汁液的提取液,但是没有好转。佩因并没有沮丧,现存的医疗记录显示,他后来将含有青霉菌的培养液滴进了一个三个月大的、眼睛被淋球菌感染的婴儿眼内。1930年11月25日的医疗文书上写着“开始使用青霉素”,到了几天后的12月2日,婴儿的眼睛就已经完全干净了,那些化脓全部消失了。佩因回忆道:“青霉素如同魔咒一样起效了。”后来,佩因又用类似方法治愈了一位眼睛被石头碎片刺穿、眼球感染上肺炎球菌的矿工,这位矿工后来痊愈出院,并恢复了视力。
  令人惋惜的是,1931年3月底,佩因去了伦敦研究产后热,在那之后他再也没有使用过青霉素。他也许是世界上第一个在临床实践中发现青霉素治疗价值的人,但他错过了改变历史的机会。有人在他晚年时采访过他,询问在青霉素发现及应用中他认为自己所起的作用时,他回答道:“什么也没有。一个可怜的蠢货,当青霉素就在他面前时,我没有看见。我想有很多东西阻止了我对青霉素的研究,我很难过,但事实就是这样。我如果有些运气的话,它可能会更早来到这世界上。”佩因的遗憾不仅在于他错过了名利,而在于如果他能够完成许多伟人——比如巴斯德都没完成的事业的话,人类的许多死亡和病痛都可以被避免。
  青霉菌就这样被尘封了接近十年,转眼便是20世纪40年代。
  1940年,英国牛津的两位科学家弗洛里(Howard Florey)和钱恩(Ernst Chain)等人在老鼠身上试验了青霉素的疗效,并成功提取出了一些青霉素。这项研究绝不轻松,甚至可以说是堵上生命的冒险。那段二战最惨淡的日子里,弗洛里和钱恩不得不直面英国很可能战败的现实。他们一度想要毁掉实验室、焚烧所有实验记录,以防止青霉素这种强而有力的东西落入希特勒的德意志帝国手中。他们计划着将青霉素藏在身上,一旦德国入侵,就四处逃难。他们希望至少有一个人能够在乱战中幸存下来,到达大洋彼岸远离战场的美国,在那里继续开展研究。
弗洛里(诺贝尔奖官方网站)
钱恩(诺贝尔奖官方网站)
  幸运的是,德国并没有打到英国去。1941年,弗洛里和钱恩治疗了一个面部严重感染的警察艾尔伯特·亚历山大(Albert Alexander),疗效很好,警察的病情迅速有了好转,不过很遗憾,他们提取出来的青霉素剂量不够,药用完了,最后那位警察还是死了。
  这个病例让人们发现了青霉素的力量,加上二战爆发,大量伤员急需治疗,青霉素的生产工艺得到了飞速的发展,1943年,青霉素成为了美国的第二重要高端研究项目(唯一排在它前面的是核计划),开始实现工业化生产。截止1945年6月,青霉素的年产量已经达到了6469亿个单位,美国每个月生产的青霉素能够治愈4万。青霉素挽救了成千上万的伤员及病人的性命,并且开创了百花齐放的抗生素时代,因此,1945年的诺贝尔生理学及医学奖颁发给了弗莱明、弗洛里及钱恩三人。
    青霉素的化学结构式(网络图) 
文章转载自科普中国